動(dòng)態(tài)與觀點(diǎn)
基因治療是以改變?nèi)说倪z傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的生物醫(yī)學(xué)治療手段，是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷或基因表達(dá)異常引起的疾病，從而達(dá)到治療疾病的目的?；蛑委熥鳛橐环N新型的生物技術(shù)療法，給眾多患者提供了前所未有的治療手段，也帶來(lái)了新的希望。
現(xiàn)階段瓶頸及研究方向
病毒載體多缺乏靶向性，并不能特異性地感染病變細(xì)胞，即使不同亞型的腺相關(guān)病毒對(duì)某些組織具有部分選擇性，但也遠(yuǎn)達(dá)不到特異識(shí)別的程度，因此進(jìn)行“體內(nèi)”治療時(shí)，只能通過(guò)局部定點(diǎn)注射的方式，限制了臨床應(yīng)用范圍。目前臨床上廣泛使用的逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒在感染宿主細(xì)胞后會(huì)把自身的基因組插入宿主細(xì)胞的基因組中，其插入的位置是隨機(jī)的，存在引起插入突變及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的潛在危險(xiǎn)。腺相關(guān)病毒雖然屬于非整合型病毒，但仍存在插入宿主基因組的可能性。
理想的基因治療應(yīng)能根據(jù)病變的性質(zhì)和嚴(yán)重程度不同，調(diào)控治療基因以適當(dāng)?shù)乃交蚍绞奖磉_(dá)，但現(xiàn)有的基因?qū)胂到y(tǒng)載體容量有限，不能包容全基因或完整的調(diào)控順序，從而只能借用病毒自帶的基因表達(dá)調(diào)控元件，導(dǎo)致目的基因的表達(dá)量無(wú)法調(diào)控，也不能達(dá)到正常生理狀態(tài)下的表達(dá)水平。
病毒載體具有一定的毒性和免疫原性，注入患者體內(nèi)后容易被人體的免疫系統(tǒng)所清除，同時(shí)也帶來(lái)副作用。目前，病毒載體的基因?qū)胄嗜杂羞M(jìn)一步提升的空間。
為應(yīng)對(duì)現(xiàn)階段基因治療技術(shù)的瓶頸，目前以及未來(lái)基因治療的研究方向主要為針對(duì)病毒載體的優(yōu)化改造可以進(jìn)一步提高外源基因的高效轉(zhuǎn)導(dǎo)以及降低機(jī)體的免疫原性；基于基因編輯工具的升級(jí)改造可以提高靶向切割的效率以及降低脫靶效應(yīng)的產(chǎn)生；開(kāi)發(fā)高效精準(zhǔn)的靶向基因組整合策略將有助于外源基因的長(zhǎng)期穩(wěn)定整合，實(shí)現(xiàn)遺傳疾病的長(zhǎng)期有效治療。
專利申請(qǐng)量穩(wěn)步提升
基因治療的發(fā)展大致可分為初期探索、狂熱發(fā)展、曲折前行、再度繁榮4個(gè)階段，目前正處于再度繁榮的階段。美國(guó)、歐洲和日本的申請(qǐng)趨勢(shì)與全球趨勢(shì)相似，基本上都是從1985年左右起步，1990年左右至2001年期間專利申請(qǐng)量快速增長(zhǎng)，隨后明顯回落，至2011年后專利申請(qǐng)量保持穩(wěn)步增長(zhǎng)。中國(guó)和韓國(guó)的專利布局起步較晚，在1990年左右時(shí)還處于萌芽階段，因?yàn)樯鲜兰o(jì)中國(guó)和韓國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)相對(duì)于歐美處于弱勢(shì)，而且基因治療技術(shù)的發(fā)源地不在這兩國(guó)。
全球僅有31個(gè)國(guó)家/地區(qū)具有基因治療的研發(fā)實(shí)力，所有的專利申請(qǐng)均是基于這些國(guó)家的最早優(yōu)先權(quán)專利。這些最早優(yōu)先權(quán)主要集中在歐美中日韓這5個(gè)主要的經(jīng)濟(jì)體中，有將近一半的國(guó)家/地區(qū)總申請(qǐng)量在100件以內(nèi)，差距較為懸殊。因?yàn)榛蛑委熂夹g(shù)的研發(fā)需要有很好的技術(shù)基礎(chǔ)以及資金支持，所以主要經(jīng)濟(jì)體仍然會(huì)保持基因治療研發(fā)實(shí)力的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。
中國(guó)是最大的發(fā)展中國(guó)家，且在已經(jīng)治療領(lǐng)域的最早優(yōu)先權(quán)數(shù)量排名非?？壳?，代表了世界范圍內(nèi)一般國(guó)家比較高的研發(fā)水平，中國(guó)在基因治療領(lǐng)域超過(guò)三分之一的研究成果是在近5年取得的。這不僅與基因治療領(lǐng)域進(jìn)入穩(wěn)健發(fā)展階段的大背景有關(guān)，也可能和國(guó)家戰(zhàn)略、企業(yè)戰(zhàn)略、市場(chǎng)導(dǎo)向、專利布局意識(shí)的提升有關(guān)系。
排名前15的全球申請(qǐng)人的專利被引用次數(shù)都超過(guò)2000次，其中大部分申請(qǐng)人集中在8000次至1.6萬(wàn)次。從專利平均年齡看，全球基因治療專利最早優(yōu)先權(quán)數(shù)量排名前15申請(qǐng)人的專利平均年齡都在11年以上，大部分集中在15年至18年之間。
分析中國(guó)基因治療專利最早優(yōu)先權(quán)總量排名前15的中國(guó)申請(qǐng)人可以發(fā)現(xiàn)，中國(guó)申請(qǐng)人的被引用計(jì)數(shù)、專利平均年齡和已授權(quán)的專利家族數(shù)量與全球主要申請(qǐng)人的差距較大，全球主要申請(qǐng)人的專利年齡普遍比中國(guó)主要申請(qǐng)人的專利年齡大將近10年，全球主要申請(qǐng)人的被引用計(jì)數(shù)與中國(guó)主要申請(qǐng)人的被引用計(jì)數(shù)大2個(gè)數(shù)量級(jí)。
新藥全球布局存有差異
以腺相關(guān)病毒載體為例，從1991年證明腺相關(guān)病毒可以用于基因治療后，全球各研發(fā)單位針對(duì)應(yīng)用腺相關(guān)病毒作為載體進(jìn)行基因治療展開(kāi)了研究。通過(guò)了解基因治療藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀以及行業(yè)發(fā)展需求，分別對(duì)腺相關(guān)病毒基因治療載體在衣殼化學(xué)修飾、調(diào)控元件、密碼子優(yōu)化、衣殼突變、免疫抑制劑這幾個(gè)方面并作詳細(xì)分析。
以藥物Nusinersen為例，從基因治療藥物的專利布局以及在中美遇到的審查以及無(wú)效的問(wèn)題，探討新藥如何進(jìn)行全球布局。脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)肌肉疾病，可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失和進(jìn)行性肌肉消瘦。Nusinersen的活性成分是SMN2中的內(nèi)含子抑制序列元件，名為ISS-N1（用于“內(nèi)含子剪接沉默子”），有效靶向?yàn)镾MN2 pre-mRNA中的SMN2ISS-N1位點(diǎn)，從而調(diào)節(jié)SMN2 pre-mRNA的剪接，引起SMN蛋白表達(dá)的升高，從而補(bǔ)償了在患有脊髓性肌萎縮癥(SMA)的受試者中通常觀察到的SMN蛋白表達(dá)的損失。這個(gè)藥物是冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Adrian Krainer與Ionis Pharmaceuticals合作開(kāi)發(fā)的。Nusinersen的目標(biāo)發(fā)現(xiàn)的最初工作是由Cure SMA資助的馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ravindra Singh博士及其同事完成的。無(wú)論是最初的研發(fā)者還是后來(lái)投入資源者，對(duì)Nusinersen的專利保護(hù)以及專利壁壘的構(gòu)建都是一脈相承的。
中美兩國(guó)都是新藥的巨大市場(chǎng)，跨國(guó)藥企在兩國(guó)進(jìn)行專利布局的時(shí)候，會(huì)因?yàn)閮蓢?guó)專利法律法規(guī)的巨大差異對(duì)保護(hù)內(nèi)容進(jìn)行主動(dòng)或者被動(dòng)的調(diào)整。通過(guò)比較PCT國(guó)際專利申請(qǐng)?jiān)谶M(jìn)入兩國(guó)之后一直到授權(quán)所經(jīng)歷的變化，能夠?qū)鐕?guó)藥物專利布局有一定啟示。
